Nate Johnson (Cedric The Entertainer) se pone en camino con tres chicos difíciles de manejar y una mujer insatisfecha en un viaje por todos los Estados Unidos, desde California hasta Missouri, lugar donde se va a celebrar la reunión anual de la familia Johnson, un acontecimiento del que todo el mundo trata de librarse. Y con todo, aun cuando los Johnson empiezan a tirarse al cuello de los restantes miembros de la familia, también están a punto de redescubrir su corazón en las cómicas aventuras que se suceden.

A pesar de ser virtualmente ignorado por su mujer Dorothy (Vanessa Williams), que se ha separado físicamente de él, y de no entenderse con su hijo que pretende convertirse en rapero (Bow Wow), ni con su hija adolescente y toda una Lolita (Solange Knowles), y tampoco con la hija más pequeña que tiene un perro imaginario que se lleva a todas partes (Gabby Soleil), Nate está convencido de que tanto él como sus relaciones familiares pueden mejorar con el anhelado Premio a la Familia del Año que se concede en la reunión de los Johnson.

Pero para eso, antes tendrán que llegar a Missouri. Desde el primer instante en el que Nate pisa el acelerador de su Lincoln Navigator, los Johnson sufren un percance tras otro, a medida que se ven atrapados en el universo de la Ley de Murphy donde todo lo que puede ir mal va mal... y las catástrofes siguen multiplicándose. En el camino, Nate se ve perseguido por un camión de dieciocho ruedas que busca venganza, se ve amenazado por la comida de restaurantes baratos que no cumplen las necesarias condiciones higiénicas, cae bajo el hechizo de una autoestopista del vudú, es conducido a instancias policiales por haber usado un "arma biológica", se queda empantanado en un campo de maíz y atrapado en una bañera para hidromasaje gigante. No obstante, nada podrá evitar que Nate lleve a su familia a Missouri a tiempo - excepto tal vez que no sea capaz de encontrar Missouri.