Estamos en 1933. Ann Darrow (NAOMI WATTS, nominada a un Oscar por 21 gramos), una actriz de vodevil, como muchos neoyorquinos durante la Depresión, no encuentra trabajo. No está dispuesta a bajar un escalón y convertirse en actriz de variedades. Estudia las pocas opciones que le quedan mientras deambula por las calles de Manhattan. Empujada por el hambre, intenta robar sin éxito una manzana del puesto de un frutero. Por suerte, la rescata el cineasta Carl Denham (JACK BLACK, School of Rock/Escuela de rock).

Al parecer, este hombre de negocios, cineasta y aventurero también es un ladrón, pues acaba de robar la única copia de su última e inacabada película delante de los ejecutivos de la productora cuando le han amenazado con retirar los fondos. Dispone de unas pocas horas para reunir a su equipo y embarcarlo a bordo del vapor "S.S. Venture" para poder acabar su película, una mezcla de acción y documental. Aunque todos creen que el barco pondrá rumbo a Singapur, Carl Denham espera encontrar y rodar un misterioso y legendario lugar, la isla Calavera.

Por mala suerte, la actriz principal le ha dejado plantado. Su desesperada búsqueda de una actriz de la talla 36 (ya tiene el vestuario) le ha llevado hasta Ann. La joven actriz no está muy dispuesta a embarcarse en semejante aventura, pero cambia de opinión cuando se entera de que Jack Driscoll (ADRIEN BRODY, ganador de un Oscar por El pianista), un dramaturgo muy de moda, es el autor del guión. La cantidad que le da su amigo Carl por inventarse aventuras es mucho más elevada de lo que suele cobrar por una obra de teatro.

Con la nueva protagonista y el nada convencido guionista a bordo, el "barco cinematográfico" de Carl Denham sale del puerto de Nueva York y pone rumbo a un destino que nadie había previsto.