Gary (Vince Vaughn) y Brooke (Jennifer Aniston), son una pareja que después de dos años de matrimonio descubre que no queda nada cuando una pequeña discusión se convierte en una pelea fuera de toda medida.

Ninguno de los dos quiere dejar el apartamento que han compartido y mimado hasta ahora, y empieza una auténtica guerra. Toda una serie de estrellas completan el reparto de Separados para interpretar a los amigos y parientes que se empeñan en aconsejar a Gary y Brooke.

Por parte de Gary está su mejor amigo, Johnny O (Jon Favreau); su agente inmobiliario, el realista Riggleman (Jason Bateman); sus dos hermanos y socios, el peculiar Dennis (Vincent D’Onofrio), un auténtico obseso del trabajo, y el elegante y zalamero Lupus (Cole Hauser). Por parte de Brooke está su habitual paño de lágrimas Addie, (Joey Lauren Adams); el marido de Addie, un hombre tranquilo y hogareño llamado Andrew (Peter Billingsley); su excéntrico hermano Richard (John Michael Higgins), que disfruta como nadie con su coro masculino a capella, The Tone Rangers; su bienintencionada madre (Ann-Margret), y sus compañeras de trabajo, Marilyn Dean (Judy Davis), la fabulosa y aterradora dueña de la galería donde trabaja, y el ingenuo recepcionista Christopher (Justin Long).

Decididos a seguir los consejos, a menudo equivocados, de estos asesores, Gary y Brooke ponen en práctica una serie de planes diseñados o bien a echar al otro del apartamento o a conquistarle de nuevo. Así llegan a entender que cuando se trata del corazón, no gana quien se queda en pie, sino quien sabe tirar la toalla a tiempo.