En Hombres de Negro II, Jay (Will Smith) y Kay (Tommy Lee Jones) se vuelven a unir para proporcionar nuestra mejor, última y única línea de defensa contra una siniestra seductora que supone el mayor reto de la principal e intachable misión de los Hombres de Negro: proteger la Tierra de la escoria del universo. Han pasado cuatro años desde que los agentes buscadores de extraterrestres evitaran un desastre intergaláctico de proporciones épicas. Desde entonces Kay ha regresado a las comodidades de la vida civil mientras que Jay continua su trabajo para los Hombres de negro, la agencia del gobierno no oficial fundada hace tiempo y que regula todo lo relacionado con los extraterrestres en la Tierra. Mientras que investigan lo que parece un crimen rutinario, Jay descubre un diabólico plan dirigido por Serleena (Lara Flynn Boyle), un diabólico monstruo que se hace pasar por una atractiva modelo de lencería. Cuando Serleena toma como rehenes a todo el edificio de los Hombres de Negro, sólo queda una persona a quien Jay puede recurrir: su antiguo compañero en los Hombres de Negro quien ahora es un monótono trabajador en otra de las oficinas del gobierno, el servicio de correos de los E.E.U.U y prefiere los placeres simples de la vida, como las galletas de su mujer, a las situaciones con los gigantescos insectos extraterrestres.Es una carrera contrarreloj y Jay tiene que convencer a Kay para que se una a Los Hombres de Negro antes de que la Tierra sea destruída. Kay no sólo no recuerda absolutamente nada del tiempo que pasó en Los Hombres de Negro, sino que es la única persona que queda viva con la suficiente experiencia para salvar la galaxia.