Manuale d'amore relata situaciones por las que pasan muchas parejas a lo largo de sus vidas. Es una historia de amor, vista a través de un calidoscopio de colores, que describe las cuatro fases del amor: "el enamoramiento", "la crisis", "la traición" y "el abandono".

Así, las fases de Manuale d'amore están narradas en cuatro episodios protagonizados por cuatro parejas diferentes. Se trata de historias normales y extraordinarias, dulces e irónicas, románticas y divertidas. Coloridas como un calidoscopio, emocionantes como el amor mismo.

Tommaso (Silvio Muccino) y Giulia (Jasmine Trinca) están viviendo el proceso de enamoramiento: primera cita, primer beso, sexo maravilloso, convivencia y boda.

Barbara (Margherita Buy) y Marco (Sergio Rubini) están atravesando la primera crisis de una larga relación: ¿les ayudaría a superarla tener un hijo?

Ornella (Luciana Littizzetto) está destrozada por una trágica traición que quiere superar con una fuerza y energía inusuales, mientras se aplica en su lucha contra su enemigo genérico: el hombre.

Goffredo (Carlo Verdone) está intentando aceptar el abandono. Es la primera gran tragedia de su vida, y está tan poco preparado para superarla que decide ayudarse de un audio-libro con el prometedor título Manuale d'amore ("Manual de amor") y que contiene consejos para personas con el corazón roto.