Inspirada en la clásica película de Universal que encabezó un legado de terror, EL HOMBRE LOBO es la historia de los legendarios orígenes de una maldición y del hombre que la padece. Benicio del Toro es Lawrence Talbot, un noble que vuelve a la casa familiar al desaparecer su hermano. Después de reencontrarse con su padre, del que se había distanciado (Anthony Hopkins), Talbot sale en busca de su hermano y descubre el horrendo destino que le espera.

La infancia de Lawrence Talbot acabó la noche que falleció su madre. Después de dejar el adormecido pueblecito victoriano de Blackmoor, tardó años en recuperarse y en borrar ciertos recuerdos. La prometida de su hermano, Gwen Conliffe, encarnada por Emily Blunt, le encuentra y le pide que busque a su desaparecido amor, y Talbot decide regresar a casa. Se entera de que alguien o algo brutalmente salvaje y con una insaciable sed de sangre ha matado a varios habitantes del pueblo y que un suspicaz inspector de Scotland Yard llamado Alberline (Hugo Weaving) ha venido a investigar los crímenes.

Cuando Talbot empieza a reunir las piezas del sangriento rompecabezas, descubre que existe una antigua maldición que convierte a los hombres en lobos con la luna llena. Talbot no tiene más remedio que destruir a la terrible criatura que habita en los bosques alrededor de Blackmoor si quiere acabar con la matanza y proteger a la mujer de la que se ha enamorado. Sin embargo, la terrible criatura le muerde y un hombre bueno con un pasado torturado descubrirá un lado de su persona que ni siquiera podía imaginar.