Ambientada en 1882, en el territorio del antiguo oeste de Nuevo Méjico, "Appaloosa" es la historia del policía federal Virgil Cole (Harris) y de su asistente y socio Everett Hitch (Mortensen), quienes se han ganado una reputación como agentes de paz en las ciudades sin ley que van surgiendo en esta tierra indómita.

En la pequeña comunidad minera de Appaloosa, un ranchero poderoso e implacable llamado Randall Bragg (Irons) ha permitido que su banda de forajidos haga de las suyas en el pueblo. Tras el asesinato a sangre fría del policía federal de Appaloosa, Cole y Hitch son contratados para llevar al asesino ante la justicia.

Mientras reestablecen el orden en el pueblo a punta de esfuerzo y de pistolas, Cole y Hitch conocen a la provocadora y recién llegada Allison French (Zellweger), cuyas tácticas poco convencionales amenazan con destruir lo que han logrado en el pueblo y la amistad de más de una década de estos dos hombres de la ley.