"Me llamo Robert Neville. Soy un superviviente que vivo en la ciudad de Nueva York. Si hay alguien ahí… alguien. Sepa que no está solo".

Robert Neville (Will Smith) es un brillante científico, pero a pesar de esto no ha podido impedir la expansión de un terrible virus imparable, incurable y creado por el hombre. Neville, de algún modo inmune a este virus, es ahora el último superviviente humano que queda en la ciudad de Nueva York y quizás en el mundo. Durante tres años, Neville ha enviado constantemente todos los días mensajes por radio, de forma desesperada para saber si podía encontrar otros supervivientes que pudieran estar en otras partes. Pero no está solo. Víctimas mutantes de la plaga—los Infectados—merodean en las sombras…vigilando cada uno de los movimientos de Neville…esperando que éste cometa un error fatal. Tal vez para la última y mejor esperanza de la humanidad, Neville se ve impulsado hacia la única misión que le queda: encontrar la forma de dar marcha atrás a los efectos del virus utilizando su propia sangre inmune. Pero sabe que está en condiciones de inferioridad…y que se le acaba el tiempo.