El grito 2 profundiza en el misterio de la contagiosa y vengativa maldición, que ahora ataca a un grupo de individuos sin relación aparente:

Aubrey Davis (Amber Tamblyn) descubre, de labios de su madre enferma, la Sra. Davis (Joanna Cassidy), que su hermana Karen (Sarah Michelle Gellar) se encuentra en un hospital en Japón. También averigua que Karen está siendo investigada por la muerte de su novio en un incendio que ella misma provocó en una casa situada en Tokio. Como la Sra. Davis está demasiado enferma para emprender el viaje, pide a Aubrey que vaya a Tokio y se traiga a casa a su hermana.

Al poco de llegar a la capital japonesa, un reportero y fotógrafo que responde al nombre de Eason (Edison Chen) busca a Aubrey para advertirle de que su hermana Karen está sometida a los designios de algo invisible y peligroso.

Allison (Arielle Kebbel) asiste a un instituto internacional en Tokio. Desesperada por intentar encajar con la pandilla más “guay” del cole, la de Vanessa (Teresa Palmer) y Miyuki (Misako Uno), está dispuesta a hacer cualquier cosa que le pidan con tal de congraciarse con ellas… aunque sea aventurarse en una misteriosa casa quemada, donde tuvieron lugar diversos asesinatos sin resolver y extrañas desapariciones.

Al joven e introvertido Jake (Matthew Knight) no le agrada precisamente que su padre Bill (Christopher Cousins) se haya comprometido con Trish (Jennifer Beals). Aún de duelo por la muerte de su madre, no entiende por qué su hermana mayor Lacey (Sarah Roemer) hace tan buenas migas con la que pronto será su madrastra. Tampoco comprende por qué uno de sus vecinos de al lado se muestra tan esquivo. Se diría que todos los de ese edificio de apartamentos se comportan de manera cada vez más extraña.

Uno por uno, caen infectados por esa malévola maldición conocida como el grito, que está consiguiendo rápidamente salir de la casa quemada y someter a cualquiera que se cruce en su camino.