Eddie Cantrow (Ben Stiller), que acaba de cumplir 40 años y sigue soltero, ya está en el banquillo del juego de parejas cuando va a la boda de una ex prometida suya. Convencido de que es el único en no haber encontrado su media naranja, presionado por Doc, su libidinoso padre octogenario, y por el calzonazos de su amigo Mac (Rob Corddry), Eddie está abierto al romance. Sólo le falta encontrar a la chica.

Impide un aparente robo callejero en San Francisco y conoce a Lila (Malin Akerman). Los dos viven un romance arrebatado y Eddie, impulsivamente, le pide que se case con él. Camino de México para su luna de miel, no tarda en descubrir que la recién casada Lila, además de tener una cara angelical, tiene el vocabulario de un camionero y una pronunciada inclinación por hilarantes posiciones sexuales de lo más atlético. Al llegar al idílico y elegante centro turístico, Lila ha pasado de ser una dulce y tierna compañera a una tía vulgar, que bebe tequila como si fuera agua, con un sórdido pasado. Eddie empieza a preguntarse quién le mandaría meterse en semejante lío.

Lila rehúsa salir de la habitación por haberse quemado tomando el sol y Eddie decide ir a tomar una copa al bar, donde casualmente conoce a Miranda (Michelle Monaghan), una relajada profesora de gimnasia en un instituto, cuyo realismo y naturalidad contrastan fuertemente con la inconstancia y volubilidad de Lila.

El desgraciado recién casado empieza a inventarse excusas para abandonar a su esposa y estar más tiempo con Miranda. Cuando comprende que está colado por Miranda, se esfuerza en ser sincero con ambas, pero una serie de malentendidos acaba en una hilarante confrontación entre un hombre, dos mujeres y una medusa muy venenosa.