Si no hay nada más peligroso que una mujer despechada y engañada, imagina los estragos que pueden causar tres chicas adolescentes a las que les hayan roto el corazón. Vale, ahora, coge todo lo que te has imaginado y multiplícalo por tres. Así es el daño que un grupo de chicas de instituto muy ingeniosas terminan infligiendo al triple ligón y semental del campus de su escuela en la comedia Todas contra él.

La devastación empieza cuando tres guapísimas y populares chicas de grupos rivales en el instituto descubren que han estado quedando a la vez con el mismo chico: el guapo y genial capitán del equipo de baloncesto de la escuela, John Tucker (Jesse Metcalfe). Tras comparar sus notas, el furioso trío – la aspirante a reportera (Arielle Kebbel), la jefa de animadoras Heather (Ashanti), y la activista vegetariana Beth (Sophia Bush) – conspira para dar a Tucker una lección que nunca olvidará. Deciden contrarrestar su juego y hacer que este chico, que nunca ha estado sin una cita, se quede con un palmo de narices y más solo que la una. Desgraciadamente, cada burdo y extraño plan que traman para abochornar a "Tuck" les sale del revés y sólo consiguen que éste sea cada vez más popular.

Desesperadas, las chicas se dan cuenta de que tendrán que redoblar sus esfuerzos. Sólo les queda una manera de hacerlo: romper su corazón... del mismo modo que él ha roto los suyos. Carrie, Heather y Beth reclutan entonces a una guapa pero ignorada chica, recién llegada a la escuela, de nombre Kate (Brittany Snow), para hacer que este apasionado deportista se enamore de ella y ésta pueda cortar formalmente con él. Kate no ve muy claro prestarse al juego; pero desesperada por hacer nuevas amigas y por tener una oportunidad de ser finalmente "visible", da su brazo a torcer y ayuda a las chicas a poner en práctica su miserable y malvado plan.

El trío pronto convierte a Kate en la chica de los sueños de John Tucker y, siguiendo el plan establecido, éste se enamora como un loco de esta atractiva rubia. Al principio, Kate hace todo lo que está en su mano para resistirse a un chico ante el que las chicas suelen caer rendidas, lo cual confunde totalmente a Tucker. Pero, a pesar de resistirse todo lo que puede, al final Kate se siente atraída por Tucker, y queda atrapada entre la lealtad a sus nuevas amigas y la inesperada atracción que siente hacia John.

Mientras tanto, Kate empieza una relación de amistad con su compañero en el laboratorio de química, Scott (Penn Badgley), quien resulta ser el hermano menor de "Tuck". Scott, que está acostumbrado a estar a la sombra de su hermano mayor, no puede contarle a Kate lo que siente por ella, especialmente cuando ve que se enamora de John. Incluso la madre soltera de Kate, Lori (Jenny McCarthy), que tiene su propio carrusel de citas, intenta advertir a Kate de los inconvenientes de su misión tratando de engañar al confiado John Tucker. Pero Kate ha ido demasiado lejos y ya no hay vuelta atrás. ¿O sí la hay?

¿Podrá Kate mantener la cabeza fría y lograr llevar a cabo la venganza final contra el peor enemigo de una chica: el ligón en serie? ¿Podrá un chico por el que suspiran todas las chicas como John Tucker cambiar su forma de comportarse y convertirse en un hombre de una sola mujer? ¿Y podrán Carrie, Heather y Beth seguir siendo amigas de Kate – y amigas entre sí – o terminarán al final volviendo a su anterior círculo de amigas, para no volver nunca más a cruzar este "inexplorado" territorio social?

Todas contra él es una comedia loca que demuestra que, cuando llega la época del instituto, ligar es la cosa más difícil de todas.