Un cruce en el destino, basada en la novela Reservation Road, de John Burnham Schwartz, es un thriller dramático; una historia de cólera, venganza y valor, la vida de dos padres de familia se cruza inesperadamente.

Una cálida noche de septiembre, el profesor de universidad Ethan Learner (Joaquin Phoenix, nominado a dos Oscar), su esposa Grace (la oscarizada Jennifer Connelly) y su hija Emma (Elle Fanning) han ido a un recital de música en el que su hijo de 10 años, Josh (Sean Curtley), ha tocado el violonchelo a la perfección. Cuando regresan a su casa, se detienen en una gasolinera ubicada en Reservation Road. Allí, en un instante terrible, le pierden para siempre.

Una cálida noche de septiembre, el abogado Dwight Arno (Mark Ruffalo) y su hijo de 11 años, Lucas (Eddie Alderson), han ido a ver un partido de los Red Sox, su equipo de béisbol favorito, que tiene la posibilidad de llegar a las Series Mundiales. Dwight disfruta mucho del tiempo que pasa con Lucas. Al llevar a su hijo de vuelta con su ex mujer, Ruth Weldon (la oscarizada Mira Sorvino), Dwight no sabe que un fatídico instante en Reservation Road cambiará su vida.

El accidente ocurre tan deprisa que Lucas ni se da cuenta, pero Ethan, el único testigo, lo ve todo, y Dwight, presa del pánico, se da a la fuga. Llega la policía, se abre una investigación. Perseguidos por la tragedia, los dos padres reaccionan de modo inesperado, como también lo hacen Grace y Emma. Al acercarse el momento de la verdad, los dos hombres se verán obligados a tomar la decisión más dura de su vida.