Los Hermanos Solomon sigue la desventurada búsqueda de los hermanos John (Will Arnett) y Dean Solomon (Will Forte) para encontrar a una mujer —cualquier mujer— que quiera tener a su hijo y cumplir el deseo de su padre moribundo (Lee Majors). Tras unas cuantas citas desastrosas, parece que los hermanos van a superar las dificultades y encontrar lo que están buscando cuando Dean conoce a una mujer ansiosa por tener a su hijo. Desafortunadamente, es atropellada por un autobús delante de sus ojos.

Imperturbables, los hermanos de mente única cambian de táctica, dejando las citas convencionales para probar suerte con, consecutivamente, una prostituta callejera, una agencia de adopciones y, finalmente, la web Craigslist. Su anuncio online atrae rápidamente una respuesta de Janine (Kristen Wiig), que está de acuerdo en ser la madre de alquiler de su hijo —por una cuantiosa suma. El pesado del ex de Janine, James (Chi McBride), no está muy convencido de su decisión, pero seguidamente hay un viaje a una clínica de fertilidad y poco después Janine tiene un niño.

A medida que progresa el embarazo y los hermanos se embarcan en un loco estudio personal sobre paternidad, Janine finalmente empieza a calentar el más ferviente entusiasmo de los hermanos. Incluso James, con el que ahora se ha reconciliado, no puede más que reírse con sus payasadas. Quizá sean unos padres decentes después de todo.

Pero cuando se avecina el día del parto, Janine desaparece. Por primera vez, el inagotable optimismo de los hermanos flaquea y piensan que —a pesar de los dos doctorados que consiguieron durante sus días de escuela en el Polo Norte— quizá deben ser unos perdedores después de todo. Pero en lugar de abandonar, los tenaces hermanos deciden hacer todo lo que esté en su mano para encontrar a Janine y cumplir el deseo de su padre.