Mientras cae la nieve en su noche de bodas, los recién casados John y Jenny Grogan (OWEN WILSON y JENNIFER ANISTON) toman la decisión de dejar atrás los duros inviernos de Michigan y trasladarse al sur para iniciar su nueva vida en la zona oeste de Palm Beach, Florida. Consiguen trabajo en periódicos rivales de la localidad, adquieren su primer hogar y comienzan a enfrentarse a los desafíos que suponen un nuevo matrimonio, nuevas carreras profesionales y, posiblemente, la decisión que transformará sus vidas: formar una familia.

Dudando de su capacidad para criar a un niño, John le confiesa su inquietud a su amigo y compañero de trabajo Sebastian, a quien se le ocurre la solución perfecta: John tiene que regalarle a Jenny un cachorro. "Es facilísimo", dice Sebastian. "Sólo tienes que pasearlos, alimentarlos y dejarlos sueltos de vez en cuando".

Y entonces llegó Marley.

Los Grogans adquieren una monada de perro, un Labrador de pelo rubio y poco más de cinco kilos peso, que en nada de tiempo crece hasta llegar a ser una apisonadora de casi 46 kilos y con una energía tan arrolladora que convierte el hogar de los Grogan en un completo caos. Le expulsan de la escuela de adiestramiento, muerde las paredes de la casa, destroza un sofá de un mordisco, vuelca los cubos de la basura, roba un pavo de Acción de Gracias, devora almohadas y flores, se bebe el agua del baño y persigue al mensajero de UPS. Incluso un collar carísimo y recién comprado no está a salvo de las desenfrenadas travesuras de Marley.

En medio del desastre que va generando a lo largo de los años, Marley es testigo de los altibajos que los Grogans experimentan en su vida familiar, por su trabajo, por los cambios de casa y, sobre todo, por el buen número de problemas que se derivan de una familia en aumento. Como John y Jenny aciertan a comprender, Marley –"el peor perro del mundo"– de algún modo saca lo mejor de ellos.