El nido vacío explora el vacío que se produce cuando los hijos crecen y se alejan del hogar, acto que revela bruscamente las grietas (ocultas durante años por el ruido y caos cotidiano de la vida familiar) existentes en un matrimonio.

En El nido vacío, es Leonardo, un exitoso aunque algo hastiado escritor, quien se encuentra en esta situación. Incómodo en las situaciones sociales que su vida como parte de la clase media en Buenos Aires requieren, Leonardo se comporta como un hombre al borde de una crisis de edad mediana, indulgente hacia sus neurosis y fóbico hacia los cambios que ocurren a su alrededor.

Aunque su mujer, Martha, se adapta a los cambios al retomar la Universidad y lanzarse con entusiasmo en cualquier actividad que le pueda servir como una distracción, Leonardo prefiere la introversión. Elige entregarse a su imaginación y aventurarse en su propio viaje.

El nido vacío narra este viaje de Leonardo, y relata su desarrollo en el que intenta acomodarse a sus nuevas circunstancias y a este período nuevo e intenso de convivencia con Martha.

Durante el transcurso de la película, desde los alrededores mundanos de la silla de la dentista hasta las mansas aguas del Mar Muerto, Leonardo consigue un entendimiento más profundo de la manera en la que deberá comportarse para ser capaz de seguir su vida con alguna pizca de normalidad. En el curso de este viaje personal recibe ayuda de un especialista en neurología, Dr. Spivack, a quien conoce durante a una cena, y de una joven dentista, Violeta, con quien inicia un amorío impulsivo y de breve duración.

Solamente cuando acepta su situación, que incluye a un yerno con sus propias ambiciones literarias, una hija que se instala en Israel y una mujer con un imprevisto entusiasmo para la vida social y la terapia, Leonardo es capaz de ser realmente feliz.