Los mutantes continúan con su lucha en contra de la sociedad, que les teme y desconfía de ellos. Su causa se torna incluso más desesperada después de sufrir un increible ataque a manos de un agresor todavía no identificado que posee habilidades extraordinarias. El aterrador ataque reaviva la protesta política y pública por imponer un Acta se Registro de Mutantes y un movimiento antimutante, que en esta ocasión es encabezado por William Stryker, un acaudalado ex comandante del ejército de quien se dice ha experimentado con ellos.

El "trabajo" de Stryker con los mutantes se encuentra de algún modo vinculado con el misterioso y olvidado pasado de Logan. Mientras Lobezbo busca pistas para conocer su origen, Stryker pone en marcha su programa anti-mutante atacando la mansión de Xavier. Magneto, recién escapado de su prisión de plástico, le propone una sociedad a los Hombres-X para combatir a su enemigo común y temible: Stryker.

Con el destino de Xavier, la humanidad y la especie mutante en sus manos, los Hombres-X se enfretan a la misión más peligrosa que hayan tenido en su vida.

Los personajes:
Patrick Stewart es el Profesor Charles Xavier. Retoma su papel de mentor de los X-Men, postrado en una silla de ruedas, y el telépata más poderoso del mundo.

Hugh Jackman es Logan, también conocido como Lobezno. Retoma su papel de "X-Men", el de una solitaria máquina de luchar que posee increíbles poderes de cicatrización, garras retráctiles de adamantium y una furia salvaje.

Ian McKellen es de nuevo Magneto, el mutante más fuerte y poderoso que haya jamás existido.

Halle Berry es Tormenta, una mutante de pelo albino y tez de color de moca, capaz de provocar tormentas y vientos violentos.

Famke Janssen es Jean Grey, una de las telépatas y telekinesistas más poderosas del planeta, en segundo lugar tras el Profesor Xavier.

James Marsden vuelve a ser Cíclope, personaje cuyos ojos lanzan un rayo óptico de tal magnitud que puede agujerear una montaña.

Rebecca Romijn-Stamos, Mística, regresa como el malvado y seductor ser metamórfico, que puede transformarse en cualquier persona o en cualquier cosa que toque.

Anna Paquin, Pícara, regresa como la enajenada adolescente que puede absorber la energía de cualquiera al que toque.

Alan Cumming es Rondador nocturno, un hombre de aspecto azulado, una bomba biológica con dos piernas y un rabo enorme de punta de flecha.

Brian Cox es William Stryker, un antiguo héroe, además de científico con delirios de grandeza, está al frente del movimiento contra los mutantes que pretende acabar con ellos y exterminarlos.

Kelly Hu es Dama Mortal, encargada de hacer el trabajo sucio de Stryker. Posee garras como las de lobezno, pero más, cinco en cada mano.

Shawn Ashmore es Bobby, también conocido como El Hombre de Hielo, es capaz de dominar los átomos del agua y conducirlos a un estado de congelación total. Se derrite por Pícara.

Aaron Stanford es Pyros; su habilidad mutante consiste en controlar y manipular mentalmente el fuego. Si le ponen caliente puede convertirse en una antorcha humana.

Daniel Cudmore es Coloso, un mutante de origen ruso, cuyo nombre real es Piotr Rasputin. Su cuerpo se recubre de acero cuando entra en acción, lo que le convierte en un ser casi indestructible.