A nuestras mentes del siglo veintiuno, la Fiebre del Oro se ha vuelto solo una leyenda de un pasado remoto. La Fiebre del Loco cuenta la historia de una mucho menos famosa, pero igualmente infecciosa fiebre, que periódicamente contamina el sur de Chile. De hecho, esta peculiar fiebre se asemeja a la del oro de muchas maneras, especialmente por el caos que ella genera.

Buzos, pescadores, comerciantes y hombres de negocios todos arriban a un pequeño pueblo de pescadores.

Una banda de fatigadas prostitutas, conducidas por Leila, también llegan en un destartalado autobús que les permite ir donde un evento de "gran significancia social" requiera de su presencia.

El objeto de esta fiebre no es un mineral, si no la de un modesto molusco llamado "El Loco", parecido a una ostra, y renombrado por sus propiedades afrodisiacas. Esta fiebre del loco "religiosamente" ocurre durante unos pocos días cuando las autoridades Chilenas liberan la prohibición de extracción para estas delicadezas amenazadas con la extinción, pero altamente deseadas después por sibaritas japoneses.

Uno de los protagonistas, Carlos Maldonado, "El Canuto", un antiguo buzo que también retorna a Puerto Gala después de una ausencia de siete años, con el objetivo de comprar toda la producción de Locos por intermedio de una compañía Japonesa.

Mientras él está ahí aprovecha de visitar a su viejo amor, Sonia. Ella, propietaria del restaurante "La Pincoya" también es infectada por esta fiebre del loco.

En este loco mundo movido por la avaricia, el padre Luis, un sacerdote poco convencional, es la única persona que ejerce alguna clase de orden a esta errante comunidad. A través de una estación de radio se transforma en un correo, enviando mensajes de parientes y amigos.

El Loco resulta ser una sirena metafórica, encantando y finalmente destruyendo todo a quien entra en contacto con él.