En Destino Final 2, nos volvemos a encontrar con Clear Rivers (Ali Larter), la única superviviente del vuelo 180 en la primera película. Ha decidido encerrarse en lo que considera un lugar seguro, un hospital psiquiátrico, y vive aterrorizada por la convicción de que la muerte va a ir en su busca como lo hizo con todos sus amigos.

Puede que Clear esté loca pero no se equivoca. La muerte se aproxima por la autopista 23, dirección sur.

En un viaje de fin de semana con sus amigos, Kimberly Corman (A.J. Cook) ve cómo un camión que transporta enormes troncos de madera pierde el control y con ello toda su carga, provocando una espantosa reacción en cadena que deja un rastro de metal torcido y cadáveres entre los que se encuentra el de ella misma.

Un momento después Kimberly se encuentra atrapada por el tráfico del carril de entrada a la autopista, entre la fila de coches que momentos antes había visto como un montón de chatarra. Ha sido sólo una visión. Pero ¿ha sido también un aviso?

Kimberly decide actuar y bloquea la entrada a la autopista 23 hasta la llegada de un joven agente de policía (Michael Landes). Los conductores se quejan y le pitan...hasta que su premonición cobra vida delante de sus ojos.

La muerte avanza por la carretera en forma de un enorme choque en cadena del que los conductores en el carril de entrada se escapan por los pelos. Pero Kimberly sabe que no ha terminado. La muerte no se dejará engañar tan fácilmente. El grupo de desconocidos, que en la visión de Kimberly estaban destinados a morir en el desastre, debe unirse a ella en una emocionante carrera contra el tiempo y contra su propio miedo a fin de hacer lo que no pudieron hacer, salvo ella, los pasajeros del vuelo 180: sobrevivir.