A lo largo de su carrera ha demostrado una enorme versatilidad. Desde su encarnación del héroe de la acción en Jungla de cristal y sus siguientes entregas, hasta sus aplaudidas interpretaciones en filmes como El sexto sentido y El protegido, Willis se ha establecido como una de las estrellas de más dotados y rentables de la industria.

De una familia obrera de Nueva Jersey, eligió estudiar en el Montclair State College debido a su conocido departamento de teatro. En 1977, tras numerosas pruebas, consiguió un papel en la obra "Heaven and Earth", lo cual le impulsó a abandonar los estudios y trasladarse a Nueva York para lanzarse como actor. Tras esta primera experiencia actuó en varias producciones en el off Broadway, rodó anuncios y ocasionalmente tocaba la armónica con grupos de blues.

Obtuvo su gran oportunidad en 1984 cuando sustituyó al protagonista en la exitosa obra de Sam Shepard "Fool for Love", que interpretó durante más de cien representaciones. En el mismo año, durante un viaje a Los Angeles, fue seleccionado de entre 3.000 aspirantes para dar vida a David Addison en Luz de luna, la popular serie que le transformaría en una estrella internacional y que además le reportaría el Emmy y el Globo de Oro.

En 1986 plasmó su amor a la música en el álbum "Bruce Willis: The Return of Bruno", que se convirtió en disco de platino y figuró en la lista de éxitos durante 29 semanas. Su versión del sencillo "Respect Yourself" llegó al puesto número cinco en la lista de éxitos. En 1989 publicó su segundo álbum "If It Don't Kill You, It Just Makes You Stronger".

Debutó en el cine junto a de Kim Basinger en la comedia Cita a ciegas (Blake Edwards). Repitió con Edwards en el thriller Asesinato en Beverly Hills antes de protagonizar el gran éxito Jungla de cristal, una de las películas más taquilleras de 1988.

El año siguiente optó por el drama al encarnar a un veterano de la guerra de Vietnam en Recuerdos de guerra, de Norman Jewison. Volvió a la comedia prestando su voz a "Mikey", el charlatán bebé de Mira quién habla y Mira quién habla también.

En 1990 rodó La jungla 2: Alerta roja - la segunda película más taquillera del año - y después coprotagonizó con Tom Hanks La hoguera de las vanidades (Brian De Palma). Su siguiente producción fue el drama psicológico Pensamientos mortales, donde trabajó con Demi Moore y Glenne Headey. A continuación encarnó a un experto ladrón en la comedia de acción El gran halcón y a un gangster en Billy Bathgate. En El último Boy Scout dio vida a un detective privado que forma equipo con un ex jugador de fútbol con el fin de resolver un asesinato. Después protagonizó el taquillazo Persecución mortal, Un muchacho llamado Norte y el thriller erótico El color de la noche.

Recibió el aplauso de la crítica y del público por su trabajo en Pulp Fiction (Quentin Tarantino), ganadora de la Palma de Oro en Cannes en 1994. Colaboró con Paul Newman en Ni un pelo de tonto y después rodó La jungla de cristal: La venganza y Four Rooms. Trabajó a las órdenes Terry Gilliam en Twelve monkeys (Doce monos), a las de Walter Hill en El último hombre y a las de Luc Besson en El quinto elemento. Asimismo, protagonizó Chacal y Al rojo vivo. Volvió a colaborar con Jerry Bruckheimer en la taquillera Armageddon y después rodó la película de bajo presupuesto El desayuno de los campeones, basado en la novela de Kurt Vonnegut. Dirigió Alan Rudolph y Willis también ejerció de productor ejecutivo.

Su siguiente filme fue el aplaudido drama El sexto sentido, que recaudó $600 millones y compitió por seis Oscars. La película también le brindó el premio People's Choice al mejor actor. Compartió pantalla con Michelle Pfeiffer en Historia de lo nuestro (Rob Reiner), produjo y protagonizó la comedia negra Falsas apariencias y destacó en El chico. Volvió a trabajar con M. Night Shyamalan (director de El sexto sentido) en El protegido, coprotagonizada por Samuel L. Jackson y Robin Wright-Penn. Entre sus últimos estrenos figuran Bandidos (con Billy Bob Thornton y Cate Blanchett) y La guerra de Hart, con Colin Farrell.

En 1997 fundó A Company of Fools, una compañía de teatro sin ánimo de lucro que se dedica al desarrollo de actores en el valle del Río Wood (Idaho) y en todo el territorio estadounidense. En el verano de 2001 protagonizó y dirigió "True West" de Sam Shepard. Fue un tributo a Robert Willis, el hermano menor de Bruce, que murió de cáncer de páncreas.