Mientras estaba estudiando en el instituto en su Darien natal, en Connecticut, Chlöe Sevigny empezó a pasar una gran cantidad de tiempo en el Greenwich Village de la ciudad de Nueva York, incluyendo el Washington Square Park, guarida de muchos adolescentes rebeldes y personajes de gran creatividad. Se quedó a vivir de forma permanente en Nueva York cuando cumplió los dieciocho años y trabajó haciendo prácticas en una revista y como modelo. Su belleza nada convencional y su sentido iconoclasta de la moda le han llevado a aparecer en vídeos musicales de bandas como Youth o Lemonheads. A mediados de los años noventa, ya se había convertido en una cara claramente identificable entre los miembros de la subcultura de vanguardia de la ciudad de Nueva York, siendo calificada por el novelista Jay McInerney como "la chica que más mola en el mundo".
Hizo su debut en el cine en la controvertida película de 1995, "Kids", escrita por Harmony Korine, un joven guionista que conoció en sus días en Washington Square Park. Tras su interpretación en "Kids" que dio tanto que hablar, tendría un papel secundario, dando la réplica al actor Steve Buscemi, en el debut como director de éste: "Trees lounge - Una última copa" (1996). En 1997, protagonizó el debut como director de Korine, el largometraje "Gummo". La crítica (y el público) conocen más el siguiente trabajo de Sevigny, "The last days of disco" (1998), una inteligente crónica de la activa vida social de un grupo de jóvenes acaudalados de Nueva York a principios de los años ochenta, escrita y dirigida por Whit Stillman. También en 1998, Sevigny hizo su primera película comercial, "Seducción letal", protagonizada por Woody Harrelson y Elisabeth Shue.
Sevigny se consagró en 1999 como una de las jóvenes actrices más aclamadas por la crítica, interviniendo en tres largometrajes: "Julien donkey-boy", a las órdenes de Korine; el drama "Mi mapa del mundo", protagonizado por Sigourney Weaver y Julianne Moore; y la teñida de emoción "Boys don't cry", basada en una historia real, y protagonizada por Hilary Swank en el papel de Teena Brandon, una joven de Nebraska que se hace pasar por chico. Por su interpretación en esta última del papel de Lana Tisdel, Sevigny recibió entusiastas críticas, incluyendo una nominación a los Oscars® en la categoría de Mejor Actriz de Reparto.
A comienzos de 2000, Sevigny protagonizó "Mujer contra mujer", para la HBO, y la película "American psycho". Entre sus trabajos más recientes se pueden destacar "Dogville", "El precio de la verdad" y "Party monster".
