Chris O'Donnell intervino en fecha muy reciente en el aplaudido drama familiar de HBO Films, Kit Kittredge: An American Girl. Antes de lo cual había protagonizado la miniserie de TNT candidata al Globo de Oro y al premio Critic’s Choice, The Company. O’Donnell encarnó también al veterinario Dr. Finn Dandridge, alias “Dr. McVet”, en el drama, ganador del Globo de Oro, Anatomía de Grey.

O’ Donnell debutó en el cine con una interpretación aclamada por la crítica dando vida al rebelde hijo de Jessica Lange en el largometraje de Paul Brickman, Los Hombres no Abandonan, a la que siguió una memorable actuación especial en la película de Jon Avnet, candidata al Premio de la Academia, Tomates Verdes Fritos, y en el drama romántico Amor Loco, compartiendo cartel con Drew Barrymore.

In 1993, O’ Donnell fue candidato a un Globo de Oro y obtuvo el Premio de los Críticos de Cine de Chicago por su papel, en el que daba la réplica a Al Pacino, en la película ganadora de varios Premios de la Academia Esencia de Mujer, dirigida por Marty Brest. A continuación interpretó al aventurero D’Artagnan en Los Tres Mosqueteros, por lo que fue nombrado Estrella Masculina del Mañana de NATO/ShoWest en1994.

O’Donnell adoptó un acento irlandés para protagonizar la comedia romántica de sorprendente éxito, Círculo de Amigos , y se ganó al público de todo el mundo con su sobresaliente interpretación de Robin en la película más taquillera de 1995, Batman Forever.

Su currículo cinematográfico se completa con el drama independiente The Sisters, la película candidata al Globo de Oro Kinsey, la película de acción Límite Vertical, y la comedia romántica El Soltero. Otros trabajos en la gran pantalla incluyen el drama de juicios Cámara Sellada, el romance de época En el Amor y en la Guerra, así como la comedia de Robert Altman, de excelente acogida entre la crítica, Cookie’s Fortune.

Su carrera en Broadway incluye un papel protagonista en The Man Who Had All the Luck, de Arthur Miller, dando la réplica a Samantha Mathis.