Recibió el Premio del Círculo de Críticos de Nueva York y un Spirit Award en la categoría de Mejor Actor de Reparto del Año (y también estuvo nominado a los Globos de Oro y a los Screen Actors Guild Awards®) por su emotivo papel de un homosexual en el armario en el Nueva York de los años 50 en el aclamado título de 2002 "Lejos del cielo".

Quaid también actúa en el venidero remake de Twentieth Century Fox de "El vuelo del Fénix". Bajo la dirección de John Moore, el thriller gira en torno a un grupo de hombres que sobreviven a un accidente de aviación en un desierto en África y tratan de construir un avión con los restos del mismo.

Quaid ha protagonizado recientemente, junto a Sharon Stone, el thriller "La casa (Cold creek manor)", a las órdenes de Mike Figgis ("Leaving Las Vegas"), que trata de una familia que encuentra la casa perfecta en una pequeña ciudad y se ve acosada por su antiguo ocupante, que es interpretado por el actor Stephen Dorff.

Tiene un papel protagonista como el general Sam Houston en "The Alamo", filme dirigido por John Lee Hancock. La película está basada en la defensa de El Álamo en San Antonio, Texas, llevada a cabo en 1836 por un grupo de voluntarios de Texas, encabezados por Davy Crockett y Jim Bowie, frente a las tropas del dictador mexicano Antonio López de Santa Ana.
En 2002, Quaid protagonizó el papel protagonista de un entrenador de béisbol de instituto en el éxito de taquilla "The rookie (El novato)", basado en la historia real del pitcher Jim Morris que llegó a las grandes ligas a los 35 años de edad. La película, dirigida por John Lee Hancock y producida por Mark Johnson, Gordon Gray y Mark Ciardi, obtuvo un premio ESPY otorgado por la cadena ESPN a la Mejor Película de Deportes del Año.

Para USA Films, Quaid intervino en "Traffic", el drama de suspense de Steven Soderbergh que tan buenas críticas cosechó, dando la réplica a Michael Douglas y Catherine Zeta-Jones, donde interpretaba a un abogado muy poderoso que se ve involucrado en una red de engaños y escándalos que van a generar consecuencias letales.

En 2001, Quaid protagonizó la película de la HBO, "Dinner with friends" para el director Norman Jewison. Basada en la obra de teatro de Donald Margulies premiada en los Pulitzers, la historia explora las tendencias de los matrimonios actuales. La película fue nominada a los Emmy® en 2002 en la categoría de Mejor Película para Televisión.

Quaid también protagonizó el éxito del año 2000, "Frequency", en el cual interpretaba a un heroico bombero que muere muy joven y que es capaz de comunicarse con el hijo que dejó atrás gracias a una distorsión temporal. El año anterior, apareció en "Un domingo cualquiera", bajo la dirección de Oliver Stone, en la que interpretaba a un avejentado quarterback y leyenda del fútbol americano que se enfrenta al ocaso de su carrera.

Quaid hizo su debut como director con la película para televisión "Everything that rises", para la TNT; la historia de la lucha de un hombre de Wyoming por aferrarse a la tierra heredada de sus mayores que adquiere mayor patetismo cuando su hijo resulta gravemente herido en un accidente de coche. Quaid también protagonizó el éxito de taquilla de Nancy Meyers, "Tú a Londres y yo a California", un remake del clásico de 1961, que se estrenó en los Estados Unidos en el verano de 1998.

En 1998, Quaid intervino en el filme aclamado por la crítica, "Savior", a las órdenes de Peter Antonijevic, interpretando a un mercenario francoamericano que recupera su humanidad al rescatar a una chica huérfana en la guerra de Bosnia. La crítica alabó su interpretación como la mejor de su carrera.

Quaid obtuvo numerosos elogios de la crítica por su papel de Doc Holliday en la película del oeste "Wyatt Earp" y en la epopeya espacial nominada al Oscar® "Elegidos para la gloria".

Entre los restantes trabajos de Quaid en el cine se pueden destacar "Secuestro (Switchback)"; "Gang related"; el filme de Lasse Hallstrom "Algo de que hablar", dando la réplica a Julia Roberts y Robert Duvall; la fantasía de acción y aventuras "Dragonheart (Corazón de dragón)"; la película de Steve Kloves aclamada por la crítica "Flesh and bone"; la saga de la Segunda Guerra Mundial dirigida por Alan Parker, "Bienvenido al paraíso"; el largometraje de Taylor Hackford, "Cuando me enamoro"; "Sospechoso", del realizador Peter Yates; el remake de Annabel Jankel de la película de cine negro de 1949 "Muerto al llegar."; "Querido detective", a las órdenes de Jim Bridges; y el filme de Joe Dante, "El chip prodigioso". Ha mostrado su talento para la música en los largometrajes "The night the lights went out in Georgia", "El hombre más duro" y "Gran bola de fuego".

Quaid empezó a actuar en el instituto y estudió teatro en la Universidad de Houston. Poco después de llegar a Hollywood, consiguió el atractivo papel de un matón de la clase obrera en "El relevo". Entre sus primeros trabajos cinematográficos se pueden destacar "Forajidos de leyenda", con su hermano Randy; "9/30/55"; "Crazy mama"; "La gran huida"; "All night long"; "Our winning season"; "Cavernícola"; "Nunca te prometí un jardín de rosas"; y "Enemigo mío".

En 1983 Quaid protagonizó junto a Mickey Rooney la película para televisión premiada en los Emmy® "Bill" y su secuela "Bill: on his own". Un año después coprotagonizaría junto a Randy Quaid la producción de fuera de Broadway del dramaturgo Sam Shepard, "True west", que más tarde volvería a interpretar en Los Angeles.