Una actriz que se ha distinguido por una ecléctica variedad de papeles, hizo su debut teatral en Nueva York en 1984 en Brighton Beach Memoirs de Neil Simon. Posteriormente trabajó con el Playwrights’ Horizon, el Ensemble Studio Theatre, el New York Shakespeare Festival y el Steppenwolf Theater.

Entre sus recientes trabajos en el cine figuran Kids in America; The Thing About My Folks, junto a Peter Falk, Paul Reiser y Olympia Dukakis; Fierce People, con Diane Lane; The Ring 2 (La señal 2), con Naomi Watts; Jiminy Glick in La La Wood, junto a Martin Short y Janeane Garofalo; Speak; Gilded Stones; Buscando a Nemo; Todo lo que quiero; Como perros y gatos; 28 días, junto a Sandra Bullock; Locos en Alabama, con Melanie Griffith; y I’m Losing You.

Perkins hizo su debut en el cine en ¿Qué pasó anoche? de Ed Zwick, una adaptación de la obra teatral de David Mamet Sexual Perversity in Chicago. Su interpretación decisiva le llegó en 1988 junto a Tom Hanks en el gran éxito Big, dirigida por Penny Marshall, y a continuación recibió excelentes críticas por su interpretación en Avalon de Barry Levinson. También intervino en El doctor, He Said, She Said e Indian Summer antes de dar vida al personaje de dibujos animados Wilma Picapiedra en Los Picapiedra. Entre sus restantes películas figuran Milagro en la ciudad, Mujeres bajo la luna, From the Hip, Los enredos de la vida, Amor perseguido, Enid is Sleeping y Lesser Prophets.

Entre sus trabajos en televisión figuran Hercules, My Sister’s Keeper, For Their Own Good, Baby 2000, Rescuers: Stories of Courage: Two Women, From the Earth to the Moon, If These Walls Could Talk 2 y Battery Park.

Actualmente Perkins está rodando Weeds para la Showtime.