Creció en la ciudad de New York. Luego de graduarse con honores del High School of Performing Arts, ganó una beca para co-organizar un departamento de drama en una universidad americana en Suiza. Luego comenzó una carrera en el teatro, y después de actuar en la producción de Robert Fall de "Curse of the Starving Class" (la primera de tres obras con el Sr. Falls), fue invitada a unirse al Steppenwolf Theatre Co., en donde tuvo la oportunidad de interpretar una variedad de papeles en comedia y drama con actores que ella admiraba profundamente y de quienes recibió lo que ella siente que fue su mejor educación. Estando allí, ganó cuatro premios Jefferson por mejor actriz de reparto.

De regreso a New York, apareció en Broadway y off Broadway y recibió el premio Theatre World por mejor actriz revelación. Luego de una larga temporada lejos del teatro, regresó para actuar en "Aunt Dan & Lemon" en el Almeida Theatre de Londres con Miranda Richardson. Luego actuó en L.A. en "Detachments" y "The Guys", y en Galway, Irlanda, en el estreno mundial de la producción para una sola actriz de Garry Hynes de "My Brilliant Divorce".

En el cine, la Sra. Headly ha aparecido junto a Warren Beatty en "Dick Tracy", Steve Martin en "Dirty Rotten Scoundrels" y "Sgt. Bilko", Richard Dreyfuss en "Mr. Holland's Opus", Bruce Willis en "Mortal Thoughts" y "Breakfast of Champions", Danny Aiello en "2 Days in the Valley", Jeff Bridges en "Nadine", Robin Williams en "Seize the Day" y Danny Devito en "What's the Worst That Could Happen?"

Recibió dos nominaciones al premio Emmy por mejor actriz de reparto por sus actuaciones en los telefilms "Lonesome Dove" y "Bastard Out of Carolina". También apareció en otros numerosos telefilms, incluyendo "Winchell", "Men Vs. Women", "Pronto" y "My Own Country", y también ha aparecido en la transmisión en vivo de CBS de "On Golden Pond" con Julie Andrews y Christopher Plummer. Próximamente aparecerá en "Around the Bend", junto a Sir Michael Caine.