Mads Mikkelsen ha participado recientemente como protagonista masculino en "Coco Chanel & Igor Stravinsky", del director neerlandés Jan Kounen, en la película de aventuras y acción de BBC Films "Valhalla Rising", y en el thriller alemán "The Door". Mikkelsen había participado antes en la exitosa entrega de la saga Bond "Casino Royale", junto a Daniel Craig y Eva Green, como enemigo de Bond. También ha protagonizado "Flame y Citron", por la que fue nominado a un premio Robert (los premios que concede la academia danesa) en la categoría de Mejor Actor de Reparto.
Mikkelsen comenzó su carrera profesional como gimnasta y bailarín y ha trabajado de manera continuada en el teatro, el cine y la televisión hasta convertirse en la máxima estrella de Dinamarca y Escandinavia. Graduado por la Århus Theatre School, Mikkelsen ha participado en varias producciones teatrales entre las que destacan su papel de Romeo en el "Romeo y Julieta" dirigido por Lars Kaalund. Mikkelsen también ha protagonizado la serie de policías "Unit 1", que recibió un premio Emmy Internacional a la Mejor Serie Dramática.
De entre sus muchos y notables papeles en el cine, Mikkelsen es quizás conocido sobre todo por su interpretación protagonista en "Open Hearts", de Susanne Bier, por la que fue nominado al Mejor Actor en los premios Robert y el Bodil (premios concedidos por los críticos de cine daneses) en 2003 y que le valió un premio Zulu al Mejor Actor en 2002. Entre sus otros proyectos en el cine se incluyen "Dina", con Gérard Depardieu; "Shake it all About"; "Flickering Lights", "Wilbur se quiere suicidar" y "The Green Butchers", trabajo por el que fue nominado a un premio Bodil al Mejor Actor en 2004. Su papel protagonista en "Con las manos ensangrentadas: Pusher 2", cinta en la que retomaba su papel de camello/jonkie de mala muerte en la tan esperada secuela del éxito de 1996 "Pusher: un paseo por el abismo", le valió un premio Robert y Bodil al Mejor Actor en 2005.
Mikkelsen hizo su debut en EE.UU. junto a Clive Owen y Keira Knightley en "El rey Arturo", dirigida por Antoine Fuqua y producida por Jerry Bruckheimer. Poco después, apareció como un particular sacerdote en "Las manzanas de Adam", que se estrenó en el Festival de Cine de Toronto y se pasó dentro de la sección Spectrum del Festival de Sundance. La película fue la elección danesa de ese año en la categoría de Mejor Película Extranjera para los Óscar, y la interpretación de Mikkelsen le supuso un premio Zulu al Mejor Actor. Además, Mikkelsen ha protagonizado la película de Susanne Bier "Después de la boda", nominada a un Óscar como Mejor Película Extranjera. También protagoniza el thriller sueco "Exit", dirigido por Peter Lindmark.