El actor nacido en Copenhague es la estrella masculina más importante de su Dinamarca natal y es aclamado por toda Escandinavia. Cuando era niño se entrenó como gimnasta y después se convirtió en bailarín profesional antes de estudiar actuación en la Arhus Theatre School. En Dinamarca, se hizo famoso de la noche a la mañana, como la estrella de la serie policíaca “Unit 1”, que ganó un Emmy Internacional como Mejor Serie de Drama.

Entre sus muchos y variados papeles en cine, es más conocido por su papel en Te Quiero Para Siempre de Susanne Bier por la que ganó un Zulu Award y fue nominado como Mejor Actor al premio Robert de la Academia danesa y al Danish Film Critics’ Bodil Award en 2003. Otros papeles protagonistas incluyen Dina junto a Gerard Depardieu, Shake it All About dirigida por Hella Joof, Wilbur se quiere suicidar, dirigida por Lone Scherfig y dos comedias, Flickering Lights y The Green Butchers, ambas dirigidas por Anders Thomas Jensen. Esta última le hizo ganar a Mikkelsen una nominación para los premios Robert y Bodil Award como Mejor Actor en 2005.

Mikkelsen hizo su debut en Hollywood junto a Clive Owen y Keira Knightley en El Rey Arturo dirigida por Antoine Fuqua. En el papel de Tristán, interpretó al subestimado amante caballero de la Mesa Redonda.

En Adams Apples, dirigida nuevamente por Anders Thomas Jensen, Mikkelsen hizo el papel del sacerdote desilusionado, una actuación que le hizo ganar el Zulu Award como Mejor Actor. La película fue la elección danesa para Mejor Película Extranjera en los premios de la Academia de 2006 y se estrenó en el Festival de Cine de Toronto. Mikkelsen recientemente protagonizó la nueva película de Susanne Bier, After the Wedding y próximamente lo veremos en el thriller sueco Exit dirigido por Peter Lindmark.