Ha obtenido tres nominaciones a Premios Oscar de la Academia, dos como Mejor Actriz por sus interpretaciones de Lurene Hallett, un ama de casa de Dallas en Por encima de todo, y dela cantante sexy Suzie en Los fabulosos Baker Boys, además de una tercera nominación en la categoría de Actriz Secundaria por su interpretación de la sufrida Sra. Tourvel en Las amistades peligrosas.

Además, Pfeiffer ganó un Globo de Oro por su trabajo en Los fabulosos Baker Boys y fue nominada a estos mismos Premios por su trabajo en La edad de la inocencia, Por encima de todo, Frankie y Johnny, La Casa Rusia y Casada con todos.

Pfeiffer acaba de estrenar El novio de mi madre, y ha terminado recientemente la producción de Stardust.

En 2003, Michelle Pfeiffer prestó su voz para la película de animación: Simbad: la leyenda de los siete mares junto a Brad Pitt, Catherine Zeta-Jones y Joseph Fiennes.

En 2001, protagonizó la aclamada película Yo soy Sam junto a Sean Penn. En 2000, protagonizó el éxito de taquilla del verano Lo que la verdad esconde junto a Harrison Ford.

Con el papel de la esposa de Tony Montana (Al Pacino) en El precio del poder, Pfeiffer produjo una impresión muy fuerte gracias a su belleza y estilo especial. Desde entonces se ha convertido en una de las actrices más respetadas de la industria del cine y se ha unido a las filas de las estrellas más taquilleras junto a protagonistas como Bruce Willis, George Clooney, Robert Redford, Jack Nicholson y Sean Connery.

Las películas de Pfeiffer incluyen: Historia de lo nuestro, El sueño de una noche de verano, Un día inolvidable, Feliz cumpleaños Amor mío, íntimo y personal, Mentes peligrosas, Lobo, Batman vuelve, Las brujas de Eastwick, Conexión Tequila, Dulce libertad y Lady Halcón.