Oscar Isaac ha participado recientemente en la película Che, el argentino, protagonizada por Benicio del Toro en el papel de Che Guevara. El filme fue premiado en el Festival de Cannes de 2008 y se proyectó en el Festival de Cine de Toronto de 2008. Entre las próximas películas de Isaac se encuentra el thriller australiano Balibo, en el que interpreta a José Ramos-Horta, revolucionario Nobel de la Paz; y Agora, en la que trabaja junto a Rachel Weisz bajo la dirección de Alejandro Amenábar.
Anteriormente Isaac ha trabajado con Paddy Considine y Radha Mitchell en Pu-239, de Scott Z. Burns, premiada en el Festival de Cine de Toronto de 2006 y estrenada en la HBO en 2007. Más tarde cosechó buenas críticas por su interpretación de José en la primera película en estrenarse en El Vaticano: Natividad, la historia, drama navideño dirigido por Catherine Hardwicke y co-protagonizado por Keisha Castle-Hughes y Shohreh Aghdashloo. Isaac también ha participado en el thriller The Life Before Her Eyes, de Vadim Perelman, con Uma Thurman y Evan Rachel Wood. En televisión ha trabajado en la serie de la cadena NBC Ley y Orden: Acción Criminal.
Formado en la academia Juilliard, Isaac cosechó críticas muy favorables en Nueva York por su actuación en dos representaciones teatrales de Shakespeare al aire libre: Romeo y Julieta, en la que interpretaba a Romeo junto a Lauren Ambrose bajo la dirección de Michael Grief; y el revival musical de Dos caballeros de Verona, adaptada por John Guare y Mel Shapiro. Además, Isaac ha trabajado en el Manhattan Theatre Club en Beauty of the Father, del dramaturgo ganador del Pulitzer Nilo Cruz, dirigida también por Grief. Últimamente Isaac se ha dejado ver en el off-Brodway en el estreno estadounidense de 2008 de Grace, de Mick Gordon y A.C.Graylings, dirigida por Joseph Hardy y protagonizada por Lynn Redgrave.
En 2004 Isaac recibió el prestigioso Princess Grace, premio que la fundación estadounidense del mismo nombre otorga cada año a los artistas más destacados en las disciplinas del teatro, la danza y el cine.
Actualmente Isaac reside en Nueva York, donde también escribe y actúa con su grupo de música.
