La neoyorkina Samantha Mathis se ha labrado una carrera en cine, teatro y televisión. Uno de sus últimos trabajos fue el thriller Good Day for It, junto a Robert Patrick. También la veremos en el filme indie Lebanon, PA, que se está exhibiendo en el circuito de festivales.

En televisión, trabajó en la conocida miniserie de TNT Pesadillas de Stephen King. También para TNT, protagonizó junto a Rob Lowe, Andre Braugher y Donald Sutherland Salem’s Lot. Participó en la serie First Years; en el telefilme Collected Stories para la PBS y en la miniserie Las nieblas de Avalon. En 2007 trabajó en A stranger's heart, para el canal por cable Hallmark Channel, y en Oprah Winfrey Presents: Mitch Albom’s For One More Day. Tuvo un pequeño papel en la exitosa serie de la ABC Perdidos y trabajó en varios capítulos de la última temporada de Anatomía de Grey.

Su primer papel relevante en el cine fue en Rebelión en las ondas, protagonizada por Christian Slater, a la que siguió Esa cosa llamada amor, con River Phoenix. Otras de las películas en las que ha trabajado son The Punisher (El castigador), junto a John Travolta; Attraction, The Simian Line, American Psycho, Broken Arrow: alarma nuclear, El presidente y Miss Wade, Donde reside el amor, Jack y Sarah, Mujercitas, This is My Life, La música del azar y Touched. También ha hecho cine independiente, como Believe in Me, Local Color, Order of Chaos y Fathers and Sons, en la que trabajó con Kathy Baker, Clea Duvall y Bradley Whitford.

En 2002, Mathis debutó en Broadway con la obra de Arthur Miller "Un hombre con mucha suerte", en la que trabajó con Chris O'Donnell. Compartió escenario con la ganadora de un Tony Linda Lavin en "Collected Stories", en la Geffen Playhouse, y en "Fortinbras", representada en el Signature Theater de Nueva York. Recientemente volvió a Broadway con la obra de Moises Kaufman "33 Variations", junto a Jane Fonda y Colin Hanks.

Samantha también se dedica con entusiasmo a las causas filantrópicas y colabora con Amnistía Internacional en su campaña para detener la violencia contra las mujeres, que lucha por acabar con el feminicidio en Guatemala. También apoya desde hace años a New Leash on Life, el mayor refugio de animales de Los Ángeles que no realiza sacrificios.