Thomas Kretschmann nació en tierra de nadie, en un territorio que ha sido considerado en distintas ocasiones parte de Alemania, luego de Polonia y posteriormente de Rusia. Durante su juventud, entrenó en la Alemania Oriental como nadador olímpico, y aunque estableció más de un récord internacional de natación, tenía clara su vocación de actor. Con 20 años, consiguió escaparse atravesando Hungría, Yugoslavia y Austria a pie hasta llegar al Berlín Occidental, para comenzar una nueva vida apartado de la férrea disciplina comunista, obteniendo así el asilo político. Después de pasar tres años en diversos trabajos y recibiendo clases de interpretación, le propusieron ser miembro del Schillertheater, equivalente alemán de la Real Compañía Teatral de Shakespeare de Inglaterra.

En 1991, debutó en el cine con Der Mitwisser, por la que obtuvo el prestigioso premio alemán Max-Ophuls Prize al Mejor Actor Novel. Su interpretación en la historia épica ambientada en la Segunda Guerra Mundial, Stalingrado, le lanzó a la arena internacional, por lo que continuó interpretando diversos papeles en La Reina Margot, Marching in the Dark, El Síndrome de Stendahl (de Dario Argento) y Las aventuras del Príncipe Valiente, entre otros. El público estadounidense le conoció de la mano de U-571, dirigida por Jonathan Mostow para los estudios Universal. Después intervino en Blade II, dirigida by Guillermo del Toro, y protagonizó junto a Adrian Brody El Pianista de Roman Polanski, dirigida por el famoso director y nominada a los Oscar®. A estos trabajos le siguieron King Kong (de Peter Jackson) y Next (de Lee Tamahori). Por último, sus interpretaciones más recientes incluyen Wanted - Se busca, junto a Angelina Jolie, Hellboy II. El ejército dorado (de Guillermo del Toro) y The Young Victoria, junto a Emily Blunt.

Aunque no se ha prodigado en producciones para la televisión, es destacable su interpretación como Juan Pablo II en el largometraje de televisión ¡No tengáis miedo!, que narra la vida del Papa.