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Santamaria acudió a la escuela y se crió en el barrio romano de Prati "junto a la casa de Gabriele Muccino", pero no conoció a Muccino hasta que lo dirigió por primera vez en That's It. Santamaria trabajó como actor de doblaje antes de matricularse en Curso de Actor de tres años, dirigido por Beatrice Bracco, que acabó dirigiéndolo en numerosas producciones. En los años noventa, fue miembro de la compañía Area Teatro, interpretando junto a Paola Cortellesi como primera dama, en obras de Lucilla Lupaioli, dirigido por Furio Andreotti. Hizo una prueba de ingreso para la Accademia D'Arte Drammatica "Silvio D'Amico", pero no fue aceptado. En 1997 hizo su debut cinematográfico en Fireworks de Leonardo Pieraccioni, apareciendo también en el divertido corto de Davide marengo Dead Train. Marco Risi y Bernardo Bertolucci fueron los promeros en darle papeles más importantes, respectivamente en Humanity's Last New Year y Besieged. Desde 2000 ha tenido un gran éxito tras otro, gracias al thriller Almost Blue de Alex Infascelli, One Last Kiss de Gabriele Muccino y La habitación del hijo de Nanni Moretti, en la cual tuvo una colaboración especial, junto al otro héroe de la película de Muccino, Stefano Accorsi. Santamaria ha recibido nominaciones para varios premios, obteniendo el de Mejor Actor por One Last Kiss en el Festival Internacional de Cine de Newport 2002. Recién cumplidos los treinta, es actualmente uno de los actores más solicitados del cine italiano. Ello es evidente por los directores con los que ha trabajado hasta la fecha, incluyendo: Dario Argento (The Card Player), Silvio Soldini (Agatha and the Storm) y Pupi Avati (Quando arrivano le ragazze?). Santamaria también interviene en Crime Novel de Michele Placido.