Han pasado 22 años desde que Anna (Lindsay Lohan) y Tess (Jamie Lee Curtis) sufrieron una crisis de identidad extracorpórea e intercambiaron sus cuerpos durante un día de la semana repleto de acontecimientos. Tess Coleman es ahora una psicóloga de éxito que se prepara para embarcarse en su primera gira literaria. Esposa de Ryan (Mark Harmon), madre de Anna y abuela de Harper, es muy devota y una presencia constante en la vida de todos, pero tiende a sobrepasar sus límites de vez en cuando.

Anna, por su parte, tiene que hacer malabarismos con un trabajo estresante como mánager de la estrella del pop Ella (Maitreyi Ramakrishnan), que se encuentra en medio de una dolorosa ruptura, lo que está afectando a su creatividad y confianza. Anna también es madre soltera de Harper (Julia Butters), una surfista de 15 años a la que le cuesta relacionarse con su madre. Cuando Anna conoce a Eric Davies (Manny Jacinto), un padre soltero y un chef de éxito con su propio restaurante, es amor a primera vista. Pero Eric tiene una hija, Lily (Sophia Hammons), una inglesa de 15 años que sueña con volver a Londres para estudiar moda, y se opone rotundamente a la floreciente relación de su padre con Anna. Anna y Eric están convencidos de que sus dos familias pueden existir como una sola y pronto deciden casarse.

Mientras afrontan los innumerables retos que surgen cuando dos familias se fusionan, Tess y Anna descubren que un rayo puede caer dos veces, ya que una premonición de Madame Jen (Vanessa Bayer) las envía a un nuevo viaje de intercambio de cuerpos. Tess intercambia su lugar con Lily y Anna con Harper, lo que da lugar a divertidas travesuras y cambios de imagen adolescentes extremos.