El inefable comisario Lohmann (Otto Wernicke) recibe una llamada telefónica de Hoffmeister (Karl Meixner), un antiguo miembro del departamento de Policía para denunciar un asunto de falsificación que ha descubierto. Pero antes de revelar los detalles de la denuncia, sufre un atentado y enloquece por completo, por lo que ya no puede ejercer de testigo. Por tanto, el comisario Lohmann decide investigar por su cuenta, y todas las pistas que encuentra le llevan hacia el famoso criminal Dr. Mabuse. Pero esta maquiavélica mente está ingresada en una clínica psiquiátrica, donde lleva encerrado desde hace ya unos cuantos años. Este tétrico lugar es el asilo del Dr. Baum (Oscar Beregi Sr.), un eminente psiquiatra que está fascinado por el genio del Dr. Mabuse y por el legado que ha dejado: nada más y nada menos que una especie de testamento en el que detalla la forma de actuar siguiendo los cánones del Imperio del Crimen.