Una mañana, un agente de Hacienda aparentemente normal y generalmente solitario llamado Harold Crick empieza a escuchar una voz femenina que narra todas sus acciones, pensamientos y sentimientos con un detalle alarmantemente preciso. La vida cuidadosamente controlada de Harold se ve sacudida por esta narración que sólo él puede oír, y cuando la voz declara que Harold Crick está afrontando la muerte inminente, se da cuenta de que debe descubrir quien está escribiendo su historia y convencerla para que cambie el final.

La voz en la cabeza de Harold resulta ser la anteriormente famosa, aunque ahora casi olvidada novelista, Karen "Kay" Eiffel (Emma Thompson), que lucha por encontrar un final para lo que podría ser su mejor libro. El único desafío que le queda es encontrar un modo de matar a su personaje principal, pero no sabe que Harold Crick está vivito y coleando y que inexplicablemente es consciente de sus palabras y de sus planes para él. Para empeorar las cosas, el editor de "Kay" ha enviado a una dura "asistente", Penny Escher (Queen Latifah), para obligar a Kay a terminar su novela y acabar con Harold Crick.

Desesperado por tomar el control de su destino y evitar un fallecimiento prematuro, Harold busca ayuda de un teórico literario llamado Jules Hilbert (Dustin Hoffman), que sugiere que Harold debe ser capaz de cambiar su destino cambiando la historia de una tragedia a una comedia. El profesor Hilbert sugiere que Harold trate de seguir una de las fórmulas más elementales de la comedia: una historia de amor entre dos personas que se odian. Su sugerencia lleva a Harold a iniciar un extraño romance con una panadera de espíritu libre llamada Ana Pascal (Maggie Gyllenhaal).

Mientras Harold experimenta el auténtico amor y la vida real por primera vez, se acaba convenciendo de que ha escapado a su destino a medida que la historia parece tomar todos los signos de una comedia en la que no puede morir. Pero Harold no sabe que en una tragedia de Karen Eiffel, los personajes principales siempre mueren en el momento exacto en el que tienen más cosas por las que vivir. Harold y Kay se encuentran en un terreno inexplorado en el que ambos deben sopesar el valor de una vida humana frente a lo que podría ser una obra de arte inmortal: una novela sobre la vida y la muerte —y los impuestos.

Sinopsis breve
Después de diez años de meticuloso trabajo, la novelista Karen Eiffel (Emma Thompson) está a punto de completar su último, y potencialmente mejor libro. El último desafío que le queda es pensar cómo matar a su personaje principal, Harold Crick. Lo que no sabe es que Harold Crick (Will Ferrell) está inexplicablemente vivito y coleando en la vida real, y, de repente, es consciente de sus palabras. La ficción y la realidad chocan cuando el desconcertado y reacio Harold escucha lo que tiene en mente y se da cuenta de que debe encontrar un modo de cambiar el final (que es el de él mismo).