Cuando la estudiante de secundaria Emily Elizabeth (Darby Camp) conoce a un rescatador de animales mágico (John Cleese) que le regala una pequeña mascota roja, difícilmente podía imaginar que iba a despertarse con un gigantesco perro de tres metros en su pequeño apartamento de la ciudad de Nueva York. Mientras su madre soltera Maggie (Sienna Guillory) está de viaje por trabajo, Emily Elizabeth y su divertido, aunque impulsivo, tío Casey (Jack Whitehall) se lanzan a una aventura que mantendrá en vilo al espectador mientras nuestros héroes dan un gran bocado a la gran manzana. Basado en el adorable personaje de los libros de Scholastic creado por el autor Norman Bridwell, CLIFFORD EL GRAN PERRO ROJO enseñará al mundo a adorar lo grande.