David Cross, que procede de Atlanta, se desplazó a Boston para estudiar cine en el Emerson College, pero lo abandonó rápidamente y comenzó a dedicarse exclusivamente a actuar como solista en números cómicos. Se trasladó a Los Ángeles para escribir en "The Ben Stiller Show" donde compartió el Emmy póstumo (otorgado después de la cancelación del programa) con los demás guionistas del espacio.

Continuando con la tradición de los sketches, creó (junto a Bob Odenkirk) el innovador programa de HBO, "Mr. Show with Bob & David". El programa se emitió durante cuatro años y cosechó varias candidaturas al Emmy. También ha sacado al mercado dos CD cómicos en el sello Subpop: "Shut Up You F**king Baby" y "It’s Not Funny." "Shut Up…" fue candidato a un Premio Grammy. Ambos siguen vendiéndose excepcionalmente bien y han merecido críticas muy favorables.

Cross ha intervenido en las películas "Hombres de Negro", "Hombres de Negro II", "El Experto", "Scary Movie 2", "Ghost World" y "¡Olvídate de Mí!" Muy recientemente se le ha podido ver en "She’s the Man", producción de Dreamworks; en "School for Scoundrels", para la Weinstein Company; y en "Jorge el Curioso", de Universal. Entre sus proyectos actuales figuran la reflexión de Todd Haynes sobre la vida de Bob Dylan, "I’m Not There"; y la farsa de póquer de Zack Penn "The Grand".

En televisión, Cross ha intervenido en la comedia ganadora del Emmy "Arrested Development" en el papel de Tobias Fünke. En fecha muy reciente, escribió, produjo y protagonizó la serie animada de Comedy Central "Freak Show", de la que Cross fue cocreador junto con Jon Benjamin.