Jay Hernandez surgió en Hollywood con gran fuerza en el año 2001 cuando debutó en el filme Amor loco, amor prohibido (Crazy/Beautiful) junto a Kirsten Dunst. Desde entonces, Hernandez ha trabajado en varias películas, incluyendo el éxito de Disney El novato (The Rookie), junto a Dennis Quaid; Torque rodando al límite (Torque) de Joseph Kahn, con Ice Cube; Brigada 49 (Ladder 49), con Joaquin Phoenix y John Travolta; y Friday Night Lights, con Billy Bob Thornton.
Hernandez fue visto recientemente en el drama familiar Nothing Like the Holidays, que protagonizó junto a John Leguizamo, Alfred Molina, Freddy Rodriguez y Debra Messing. También apareció en filme de terror Quarantine, con Jennifer Carpenter y Columbus Short; y el provocativo thriller de Neil Labute Protegidos por su enemigo (Lakeview Terrace), con Samuel L. Jackson y Patrick Wilson.
En 2006, Hernandez protagonizó junto a Nicolas Cage y Michael Peña el aplaudido drama de Oliver Stone World Trade Center. La historia sigue a tres oficiales portuarios de la ciudad de Nueva York (Cage, Peña y Hernandez) que se ofrecieron como voluntarios para entrar en el World Trade Center después de que los aviones se estrellaran contra las torres gemelas el 11 de septiembre de 2001.
Hernandez protagonizó el perturbador thriller psicológico Hostel, del guionista/director Eli Roth, con Quentin Tarantino como productor ejecutivo. El filme proyectado en el Festival de Toronto de 2005 cosechó muy buenas críticas y abrió en primera posición en la taquilla en su estreno comercial y le hizo ganar una nominación al premio Teen Choice a mejor actor.
El actor también dejó su marca en la aclamada, aunque de corta vida, serie de televisión de ABC de J.J. Abrams, Six Degrees.
La carrera de Hernandez comenzó de forma azarosa. Un día que se hallaba en un ascensor en lo alto de un edificio de su ciudad natal de Los Ángeles, se le acercó un representante de actores y le sugirió que Hernandez tenía lo que hacía falta para una carrera de éxito en Hollywood. Hoy, Hernandez es notorio por ser uno de los pocos actores latinos protagonistas que ha tenido el honor de trabajar con algunos de los guionistas, productores, directores y actores más prestigiosos del momento.