Es una de las grandes actrices de su generación y ha demostrado que es capaz de dar profundidad y calidad a sus personajes, conmoviendo tanto a público como a crítica con sus sentidas interpretaciones.
Dern ha aparecido en una serie de papeles muy distintos en 2001. Coprotagonizó, junto a Sean Penn y Michelle Pfeiffer el éxito de crítica de New Line Cinema I Am Sam. Fue la novia dentista de Steve Martin en la comedia de humor negro de Artisan Entertainment, Novocaine y actuó con William H. Macy en Focus para el director novel Neil Slavin. Focus se pasó en la sección a concurso del Festival de Cine de Toronto. Ese año Dern también hizo un cameo en Parque Jurásico III, que la reunió con el director director Joe Johnston y el actor Sam Neill.
En la televisión en 2001, Dern hizo una cautivadora interpretación en Damaged Care en la que interpretaba al personaje real "Dra. Linda Peeno,". Dern también producjo este proyecto. Ese mismo año Dern había aparecido en Within These Walls, junto a Ellen Burstyn. Dern también protagonizó la comedia romántica Daddy and Them, una película escrita y dirigida por Billy Bob Thornton.
En enero de 1999 el Sundance Institute concedió a Dern el Piper Heidseick Award for Independent Vision (recientemente rebautizado como the Sundance Institute to Independent Vision Award), siguiendo los pasos de anteriores agraciados como Nicolas Cage, Tim Robbins, Kevin Spacey, Benicio Del Toro y Julianne Moore. El Festival de Cine de Sundance concede este premio cada año en reconocimiento de la voz y visión originales de un actor cuyo trabajo revela su compromiso con un espíritu independiente y el mérito artístico.
En 1996, Dern protagonizó la comedia negra Citizen Ruth, dirigida por un director novel entonces, Alexander Payne (quien desde entonces ha recibido un Premio de la Academia por su película Election). Dern interpretaba el papel de una joven sin techo adicta al pegamento cuyo embarazo se convierte en arma arrojadiza tanto para los grupos abortistas como para los antiabortistas. Recibió críticas entusiasmadas de críticos como David Denby de la revista New York quien comentó: "La interpretación de Laura Dern es vívida y detallada... Pura comedia exuberante. Rtiene el don de la transparencia" y de The Hollywood Reporter que dijo: "Dern destaca como la agotada, autodestructiva Ruth. Su exuberance gangosa y su tono macarra son perfectos". Citizen Ruth concursó en el Festival de Cine de Montreal conde Dern recibió el premio a la mejor actriz por su papel.
