Mare Winningham ha aparecido en más de 50 telefilmes y miniseries. Por su labor en George Wallace (1997), de la TNT, fue objeto de un Emmy, así como de sendas nominaciones a los Globos de Oro y los SAG. La actriz también recibió un Emmy por Amber Waves (1980), y fue nominada a un Emmy por las presentaciones de Hallmark Hall of Fame de Love Is Never Silent (1985), y The Boys Next Door (1996). Además, fue protagonista en telefilmes y miniseries como Off the Minnesota Strip (1980); Helen Keller: The Miracle Continues (1984); Everything that Rises (1998); Eye on the Sparrow (1987); y El padre Espino (The Thornbirds, 1983). En 2003, Winningham debutó en una serie televisiva de David E. Kelley: The Brotherhood of Poland, New Hampshire (2003). Fue nominada a los Daytime Emmys por su interpretación en Maldonado Miracle (2003), para Showtime, y protagonizó The Magic of Ordinary Days (2005), para Hallmark Channel.

Por su interpretación en el largometraje Georgia, de Ulu Grosbard (Georgia, 1995), la actriz fue nominada a los Oscars y a los SAG, así como a los Independent Spirit a la mejor actriz secundaria. Otros largos en su haber son Wyatt Earp (Wyatt Earp, 1994); St. Elmo, punto de encuentro (St. Elmo’s Fire, 1985); Socios y sabuesos (Turner and Hooch, 1989); Hecho en el cielo (Made In Heaven, 1987); One Trick Pony (1980); The War: la guerra (The War, 1994); Miracle Mile (1988) y Vidas distantes (Shy People, 1987).

Tras un papel de frecuente aparición en la exitosa serie de la ABC, Anatomía de Grey (Grey’s Anatomy, 2006-2007), debutó en los proscenios de Nueva York con el musical 10 Million Miles, basado en la música de Patty Griffin. Cantante y letrista con experiencia, la actriz actúa ocasionalmente en los clubs de Los Ángeles, y recientemente ha editado un CD titulado "Refuge, Rock, Sublime".