Nacido en una familia de artistas, Romain Duris era un estudiante de arte cuando fue "descubierto" en la calle por un director de casting que buscaba una cara nueva para protagonizar Le Péril Jeune, una película para televisión dirigida por Cédric Klapisch como parte de la serie Les Années Lycée en 1993.
El éxito de este retrato de grupo fue tal que la película fue estrenada en cine dos años después. Mientras tanto, Duris apareció en Fréres, un telefilm de otro prometedor director, Olivier Dahan.

Con su aspecto casual, una sonrisa encantadora y montones de energía, Romain Duris pronto se convirtió en uno de los actores más populares de su generación. Trabajó con Dahan de nuevo en la oscura Déja Mort, y se convirtió en favorito para Cédric Klapisch, quién contó con él para Chaq'un cherche son chat y Peut-être. También trabajó con Tony Gatlif, quien le llevó a Rumania donde trabajó en la película The Crazy Stranger, por la que fue nominado a Mejor Actor Joven en 1999.

En 2002, el enorme éxito de Una Casa de Locos, una comedia de Klapisch sobre la vida diaria de un grupo de estudiantes en Barcelona, marcó un antes y un después en su carrera. Continuó protagonizando atrevidas películas de directores debutantes, desde Osmose hasta la casi experimental Schimkent Hotel, también participó en proyectos más grandes, protagonizó junto a Isabelle Adjani Adolphe, e interpretó al caballero ladrón de Arséne Lupin junto a Kristen Scott Thomas.