Rufus Sewell ha participado recientemente en "Zen" de Left Bank Pictures y la BBC, "Los pilares de la tierra" de Starz y Channel 4, "La hora 11", la serie televisiva de Jerry Bruckheimer en la que Sewell tiene el papel principal, y "John Adams" de HBO. En 2006 Sewell protagonizó el papel de Jan en la obra teatral "Rock n’ Roll" de Tom Stoppard en el teatro Royal Court del West End londinense, por la que ganó el premio al Mejor actor en los premios Evening Standard Theatre en 2006, el premio al Mejor actor del círculo de críticos de Londres en 2007 y el premio al Mejor actor en los premios Olivier 2007. Repitió este papel en Broadway y recibió una nominación al Tony como Mejor interpretación de un actor principal en una obra teatral, y una nominación Drama Desk como Mejor actor en una obra teatral.
Sewell llamó la atención por primera vez en su debut televisivo en 1994 como Will Ladislaw en la adaptación de la BBC de "Middlemarch." Obtuvo más reconocimiento en la película Carrington de Christopher Hampton, con Emma Thompson y Jonathan Pryce, al igual que con La hija de Robert Poste de John Schlesinger.
En 2005, Sewell protagonizó el papel de Petruchio en la aclamada por la crítica "La fierecilla domada" de la BBC, por la que fue nominado a Mejor actor en los premios BAFTA de televisión. Algunas de sus películas más recientes son Vinyan, de Fabrice du Weltz, Downloading Nancy, de Johan Renck, El ilusionista de Neil Burges y Paris Je T’aime de Wes Craven.
Entre sus otras películas se encuentran The Holiday (Vacaciones) de Nancy Meyer, La leyenda del zorro de Martin Campbell, Tristán e Isolda de Kevin Reynold, Destino de caballero de Brian Helgeland, el thriller futurista Dark City de Alex Proyas, Más fuerte que su destino con Catherine McCormack, Illuminata dirigida y co-protagonizada por John Turturro, Susan Sarandon y Christopher Walken, Martha conoce a Frank, Daniel & Lawrence de Miramax con Joseph Fiennes, La bendición de Paramount Pictures, co-protagonizada por Kim Basinger y Jimmy Smits, Victory con Willem Dafoe y Sam Neill, Hamlet, de Kenneth Branagh, Los habitantes del bosque de Channel Four Films, y Un hombre sin importancia de BBC Films.
Sewell debutó en el teatro en el West End en 1993 como Thomas Kratsky, el buscavidas checoslovaco en "Making It Better", por el que ganó el premio al Mejor nuevo actor del círculo de críticos londinense. Otros papeles notables incluyen el de Septimus Hodge en la producción original de "Arcadia" de Tom Stoppard en el National Theatre, Darcy en "Orgullo y prejuicio" en la Royal Exchange de Manchester, al igual que "Como gustéis", "La gaviota", y "The Government Inspector", todos ellos en el teatro Crucible de Sheffield. Sewell debutó en Broadway en 1995, recibiendo excelentes críticas en el reestreno de "Translations" de Brian Friel con Brian Dennehy y Dana Delany. Otros créditos teatrales incluyen "Rat In the Skull", una producción de Royal Court dirigida por Stephen Daldry, Macbeth en el West End londinense, y "Luther" de John Osborne en el Royal National Theatre.
Sewell estudió en el Central School of Drama de Londres antes de debutar en el cine con Twenty One de Don Boyd.