Nació en Nueva York el 18 de diciembre de 1981. Pasó la mayoría de su infancia entre Londres y Wiltshire. Estudió en el instituto Heathfield, en Berkshire, donde demostró su interés por el teatro.

Después de un año viajando, empezó a estudiar Arte Dramático en el Lee Strasberg Institute de Nueva York. En 2000 trabajó en la producción off-Broadway "Independence", en el Neighborhood Playhouse. Se dio a conocer en 2001 cuando protagonizó la serie "Bedtime", de BBC. A continuación consiguió el papel principal femenino en "Keen Eddie", una serie cómica creada por J.H. Wyman.

Debutó en la película Layer Cake/Crimen organizado, la éxitosa película de Mattew Vaughn, con Daniel Craig. A continuación interpretó a Nikki en el remake Alfie, de Charles Shyer, con Jude Law, Susan Sarandon, Marisa Tomei, Jane Krakowski y Nia Long. El director dice: "Rodé una prueba de Sienna con Jude, y cuando él y yo la visionamos, nos quedamos atónitos no solo por su increíble belleza, sino por su auténtico talento".

A continuación coprotagonizó con Heath Ledger la película Giacomo Casanova, de Lasse Halstrom. El director dice: "La escogí después de un par de pruebas donde demostró su clase". Y añade: "Francesca es una feminista que se adelantó a su tiempo; buscaba a alguien con personalidad e inteligencia. Sienna tiene el carisma y el encanto necesario para hacer creíble al personaje. Creo que es una actriz innata".

Interpretó a Celia en la producción del Young Vic de "Como gustéis", de Shakespeare, en el teatro Wyndhams del West End.

Pronto podremos verla en Factory Girl, de George Hickenlooper, en la que hace el papel de Edie Sedgwick, la musa de Andy Warhol, con Guy Pearce y Hayden Christiansen, y en Stardust, de Matthew Vaughn, con Michelle Pfeiffer y Robert De Niro, entre otros.

Filmografía
2001 - SOUTH KENSINGTON
2002 - HIGH SPEED
- THE RIDE
2004 - LAYER CAKE/CRIMEN ORGANIZADO
- ALFIE
2005 - GIACOMO CASANOVA
2006 - FACTORY GIRL
2007 - STARDUST
- INTERVIEW

Premios
2005 - Nº48 en la lista "Cien guapas de 2005" de la revista Maxim Magazine
- Premio Empire a la Joven Promesa por Alfie y Layer Cake/Crimen organizado
2006 - Nº2 en la lista de "Las 99 mujeres más deseables de 2006" de AskMen.com