Clash of the Titans cuenta la historia de cómo la lucha por el poder enfrenta a los hombres contra los reyes y a los reyes contra los dioses. Pero la guerra entre los dioses podría destruir el mundo. Nacido como un dios pero criado como un hombre, Perseo (Sam Worthington) se ve incapaz de salvar a su familia de Hades (Ralph Fiennes), el dios vengativo del inframundo. Al no tener ya nada que perder, Perseo se ofrece a liderar una misión peligrosa para derrotar a Hades, antes de que éste pueda arrebatar los poderes a Zeus (Liam Neeson) y pueda desatar el infierno en la tierra. Encabezando a un grupo de guerreros valientes, Perseo inicia un viaje peligroso hacia el fondo de los mundos prohibidos. Combatiendo a demonios y a bestias terribles, sólo podrá sobrevivir si es capaz de aceptar sus poderes como dios, de vencer a su destino y de crearse un destino propio.

El reparto internacional está liderado por el actor australiano Sam Worthington en el papel de Perseo, el hijo mortal de Zeus, rey de los dioses. Liam Neeson interpreta al poderoso Zeus y Ralph Fiennes a Hades, dios del inframundo, que se alimenta del miedo de los humanos. Completan el reparto Gemma Arterton (Quantum of Solace) en el papel de Io, la misteriosa guía espiritual de Perseo durante su viaje, Mads Mikkelsen (Casino Royale) como Draco, que coge su espada para unirse a la búsqueda de Perseo, Jason Flemyng (El curioso caso de Benjamin Button) como Acrisio, un rey que se convierte en enana bestia horrible y Alexa Davalos (Defiance) en el papel de Andrómeda, una princesa condenada a perder su vida, si Perseo no logra su objetivo.