Tras comenzar una nueva vida en el Reino Champiñón, Mario (CHRIS PRATT) y Luigi (CHARLIE DAY) se ven arrastrados de nuevo a la acción cuando una misteriosa petición de ayuda apunta al inexplorado pasado de la Princesa Peach (ANYA TAYLOR-JOY). La misión saca a Mario, Luigi y todos sus amigos de su espacio de confort para embarcarlos en un trepidante viaje intergaláctico a través de nuevos mundos con inesperados aliados.